En  épocas anteriores a la conquista, esta región estaba ocupada por los indios chanés, que fueron invadidos y dominados por los indios guaraníes.

El primer español en recorrer este territorio fue Vizcaíno Domingo Martínez de Irala, entre 1548 y 1549. En 1558 llegó a la región Ñuflo de Chavéz, quien tras obtener el apoyo del virrey del Perú, creó una nueva provincia entre los Andes y el río Paraguay, llamada Moxos.

El 26 de febrero de 1561, Chávez fundó Santa Cruz de la Sierra cerca de la actual San José de Chiquitos, pero más tarde fue trasladada a su actual emplazamiento.

El 24 de septiembre de 1810 Santa Cruz se pronunció a favor de la emancipación y se nombró una junta revolucionaria que logró gobernar hasta 1812, ese mismo año volvió a caer en manos de los realistas hasta la independencia definitiva.

Creación 1826

Santa Cruz de la Sierra fue creada mediante Decreto Supremo  del 23 de enero de 1826, por el Mariscal Antonio José de Sucre.

Fundación 1561

El 26 de febrero de 1561, Ñuflo de Chávez fundó Santa Cruz de la Sierra en homenaje a su villa natal en Extremadura, España.

Esta ciudad cambió varias veces de lugar y de nombre. Se llamó San Lorenzo el Real y San Lorenzo de la Frontera. Finalmente, el 21 de mayo de 1595, se impone el nombre de Santa Cruz de la Sierra.